人间充质干细胞生物学有效性的质量评价

本文中所提出的 hMSCs 生物学有效性评价内容和评价技术，是基于现阶段国际上对 hMSCs 相关知识和技术的共识所提出的，充分体现了相关领域在 hMSCs 生物学有效性认识上的不断演进，以及将新的共识纳入到 hMSCs“关键质量属性”内容和不断补充完善生物学有效性质量评价体系建设的基本思路。

早期研究认为，MSCs 所具有的“干性”或“分化潜能”是 hMSCs 各种临床疗效的关键细胞生物学机制。因此，国际细胞治疗协会( International Societyfor Celluar Therapy，ISCT) 于 2006 年提出将成骨、成脂和成软骨细胞的分化能力作为不同组织来源 hMSCs 的基本的质量标准之一。然而，新的研究成果提示，hMSCs 独特的免疫调控功能是其治疗各种疾病的重要细胞生物学基础，并且 ISCT 的 hMSCs研究小组又于 2013 年提出了应在不同组织来源的hMSCs 生物学效应评价中纳入对其免疫调控功能的评价。

hMSCs 促进组织再生的功能是基于其分泌各类生长因子或活性分子的“旁分泌”( paracrine) 机制。随着对各类细胞“外泌体”( exosomes) 的结构及功能研究不断扩展，人们对 hMSCs“旁分泌”机制的认识又有了新的变化，即从独立因子分泌的形式向集群式或亚细胞结构形式的演变。未来应依据对 hMSCs“外泌体”的研究进展，将“外泌体”的结构与功能的分析纳入到 hMSCs 产品或其衍生产品( “外泌体”产品) 组织再生功能质量评价中。

从监管方面，本文所提出的内容也符合现阶段我国和国际上对治疗性细胞产品质量控制的要求，其具体内容和原则也与相关细胞产品技术性指导原则相一致。我国 2015 年推出的《指导原则》明确提出了“质量检验”和“放行检验”的检验规范和目的，这 2 种规范都不同程度地包含了生物学有效性的内容。原则上，本文相关内容与国际上细胞产品临床研究申报( IND) 所需药学部分( chemistry，manufacturing and control，CMC) 信息原则上也是一致的。IND 所需“CMC”内容，包含对产品工艺验证的信息，类似于《指导原则》中的“质量检验”，和对不同批次产品“放行标准”，类似于《指导原则》中的“放行检验”内容。

依据 FDA 细胞产品“CMC”指导原则，用于生物学有效性的评价技术要有合适的对照、标准物质和可接受的标准。然而，由于获得适用于细胞产品质量分析的标准物质( 如标准细胞株) 非常困难，以及其他变异因素( 如细胞个体的差异、制备技术的差异、评价方法的差异) ，现阶段提出具有普遍意义的标准物质，并在相关标准物质基础上建立各关键质量属性可接受的质量标准仍存在巨大挑战，未来这些问题的解决需完全依赖严格的 hMSCs 质量标准研究。

另外，本文所提出的技术评价体系适用于“通用型 hMSCs”质量评价，其基本原则也应适用于各种特殊处理和“临床适应证”相关的 hMSCs。在设计和开展针对后者的质量评价时，需充分考虑相关产品和临床适应证的特殊性，从已有的评价体系中衍生或建立新的评价内容和评价技术。

总之，随着 hMSCs 的临床研究不断发展，提高干细胞产品临床前研究阶段生物学有效性质量评价能力，已成为影响产品研发和产业发展至关重要的环节。在产品研发的整个周期中，相关细胞产品从产品早期研发、临床前研究、临床研究申报( 注册或备案) 、临床研究结果评价、上市前审批、上市后再评估的过程中，均有不同程度的生物学有效性评价的内容要求，并且随着临床研究从早期向后期不断发展的过程中，对生物学有效性的要求会越来越高。而对于研发者，作为质量评价重要组成部分的生物学有效性内容应该是研发者核心竞争力的重要体现。未来需通过严格的生物学有效性质量标准研究，提高干细胞产品的研发能力和监管水平，进而保障产品质量的有效支撑，推动 hMSCs 产品研发和产业发展。

本文来源：韩晓燕,纳涛,张可华,袁宝珠.人间充质干细胞生物学有效性的质量评价[J].中国新药杂志,2018,27(21):2511-2518.