2007年，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)发现部分批次的抗艾滋病药物Viracept（nelfinavir mesylate），即奈非那韦甲磺酸盐中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(ethyl methanesulfonate; EMS)，遂决定召回。

2018年，先后在两款缬沙坦制剂中检出含有基因毒性杂质N,N- 二甲基亚硝胺（NDMA），这使得对基因毒性控制的要求提高，相关法规内容也在逐步提升。

什么是基因毒性杂质？

基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常是指能够引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组的物质。其对DNA 的损害作用包括染色体断裂、DNA 重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也包括在细胞水平上产生基因毒性物质而产生的突变。

从2000年到2006年EMA研究如何制定一个安全的阈值；2014年ICHM7历史18个月颁布，2017年再次更新QSAR和毒理学关注阈值评估；2018年NMPA更新《药物遗传毒性毒性研究技术指导原则》，药典委也根据ICHM7在修订指导原则。

基于杂质对药品质量有着显著影响，无论进行任何药品注册申报都对杂质分析和控制有相应的法规要求，目的是确保药品的功效、质量与安全。

对于目前公认为的具有基因毒性警示结构或已知致癌性的化合物，如磺酸酯类、卤代烷烃类、黄曲霉素、N-亚硝基化合物、偶氮氧化物等，应进行研究并定入质量标准进行控制。

研究基因毒性杂质的难点在哪里？

基因毒性杂质的研究，是一件富有挑战性的工作，它涉及到工艺化学、毒理学数据采集和处理评估以及化学分析方法的建立和使用，需要多领域专家的共同努力。

1.工艺评估难点

基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、试剂、中间体、催化剂和反应副产物等，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质，是一个*其复杂的过程问题。

对潜在遗传毒性杂质进行风险评估的策略就是利用质量源于设计(quality by design，QbD) 提供更详尽的对工艺和分析的理解，*终确定杂质产生的临界区域。

2.初步毒理难点

完成工艺评估后，从无到有找到这些可能的基因毒性杂质，要如何确定这些基因毒性杂质的毒性情况，需要控制在何种限度呢？需要通过专业的数据文献以及计算机模拟系统*终定出安全阈值，如何判定安全阈值是准确的，则需通过风险评估和风险管理进行反复校准。

参考法规中的警示机构，结合数据库与生物学信息，杂质按照五类法分类，根据分类建立不同的杂质认证策略。对于药品中潜在的基因毒性杂质，建立基于每日允许摄入量（AI）和TTC概念的允许指标限量。

3.分析难点

基因毒性杂质能改变人体DNA，自身反应性强，对其控制限度比较低，基质干扰大，对仪器的灵敏度高，如何保证检测结果的准确性也成了分析时需要解决的问题。

总结：

全面参与基因毒性杂质研究的质量控制，需要做到充分工艺评估，专业毒理评估和精准分析技术。作为基因毒性杂质研究领域专业的研究型第三方服务平台，百检网医药可以做到什么？

我们从2012年开始从事药学研究，人员规模达200余人，拥有超3000平方米实验室，精密仪器累计200多台，包含Q-TOF、LCMS-MS以及GCMS等。院士专家工作站以及CMA和CNAS资质认证。

在基因毒性化合物研究方面，我们研究了几百种基因毒性杂质化合物，涵盖了多个类别，包含N-亚硝基取代物、烷基或苯基磺酸酯、卤代烷类、有机胺类、硝基取代芳香化合物、氨基甲酸酯、酰氯等。

我们结合ICH的要求，1）通过符合ICHM7指导原则的软件进行基因毒性预测；2）检索已有基因毒性杂质数据库；3）根据相关数据制定合理的限度。

由于基因毒性杂质的检测限度非常低，我们配备有多台高灵敏度的分析仪器，已提供检测数据准确度。

我们也是根据不同的业务需求，实行GMP和ISO双质量运行体系，以及符合CFR21的数据完整性要求的OpenLabCDS和Empower3，并拥有全球企业级数据管理领域的***华睿泰的数据备份软件VERITAS，保障数据的永久保存。还有赛默飞的实验室整体自动化的管理软件SampleManager LIMS™ 软件，实现全过程监控。

从2012年累计至今的千余个数据库，可实现1000多个项目的运行通量，我们也希望和委托方有更好的互动，所以按照项目计划实行直接技术对接的方式，进行周期性汇报，帮助委托方提前布局项目，保障及时交付和申报。